Ciclopamina

Ciclopamina

La ciclopamina è un composto chimico naturale, il cui termine nella nomenclatura ufficiale IUPAC è: (2′R,3S,3′R,3′aS,6′S,6aS,6bS,7′aR,11aS,11bR)-3′,6′,10,11b-Tetrametil-1,2,3, 3′a,4,4′,5′,6,6′,6a,6b,7,7′,7′a,8,11,11a,11b-ottadecaidro-3′H-spiro[benzo[a] fluorene-9,2′-furo[3,2-b]piridin]-3-olo.
La ciclopamina, o 11-deoxojervina, ha formula chimica: C27H41NO2.
Questa sostanza fa parte della classe degli alcaloidi steroidei ed è stata isolata per la prima volta dalla pianta Veratrum californicum, conosciuta anche come veratro americano. Questa pianta è tossica e cresce principalmente in alcune regioni dell’America del Nord.
La ciclopamina è nota per le sue proprietà teratogene, il che significa che può causare anomalie nello sviluppo embrionale se assunta durante la gravidanza. È stata studiata principalmente per il suo potenziale uso nella ricerca biomedica, in particolare nello studio dello sviluppo embrionale e della formazione dei tessuti. È anche stata oggetto di ricerca nell’ambito della biologia molecolare e dello sviluppo, poiché può influenzare la segnalazione cellulare e avere un impatto sulla formazione dei tessuti e degli organi durante lo sviluppo fetale.
Questa sostanza impedisce al cervello embrionale di separarsi in due lobi (una forma estrema di oloprosencefalia), che a sua volta provoca lo sviluppo di un unico occhio (ciclopia). La sostanza chimica prende il nome da questo effetto, come fu notato originariamente dagli allevatori di agnelli dell’Idaho che contattarono il Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti dopo che le loro mandrie, nel 1957, avevano dato alla luce agnelli cicloptici. Ci sono voluti più di un decennio per identificare il Veratrum californicum come responsabile di questo effetto.
Il veleno interrompe la via di segnalazione sonica del riccio durante lo sviluppo, causando così difetti alla nascita.
La ciclopamina era uno dei tre alcaloidi steroidei isolati dal Veratrum californicum, ma l’unico sconosciuto all’epoca, e prese il nome dai suoi effetti sugli embrioni di pecora.
La biosintesi della ciclopamina inizia con il colesterolo. Uno scheletro steroideo ha un classico anello a 6 membri, adiacente ad altri 6, 6, poi un cinque o “6-6-6-5”. È stato determinato che Veratrum contiene cinque tipi di alcaloidi, ciascuno dei quali aveva un comune precursore del colesterolo: alcaloide solanidina, alcaloide verazina, alcaloide vertramina, alcaloide jervina e alcaloide cevanina . Nella biosintesi, la ciclopamina ha un precursore solanide, a sua volta costituito dal colesterolo. Ciò è stato determinato da studi iniziali che hanno isolato gli alcaloidi dal Veratrum californium e li hanno introdotti nelle pecore embrionali. All’epoca la jervina era un alcaloide già noto che venne isolato dal giglio di mais insieme ad altri due alcaloidi: la ciclopamina sconosciuta e la veratramina; ciascuno con tossicità diverse. Studi successivi hanno poi dimostrato che la jervina si degrada in ciclopamina in seguito a una riduzione di Wolff-Kishner, che ha aiutato a identificare il composto sconosciuto.
È stato inoltre dimostrato che il trattamento della ciclopamina con un acido di Lewis (pH < 2) porta alla produzione di veratramina. Lo stomaco fornisce queste condizioni e quindi solo una piccola quantità di ciclopamina passa attraverso lo stomaco dopo l’ingestione. E anche se solo una piccola quantità di ciclopamina ingerita passa attraverso lo stomaco, in seguito rimane inalterata. La veratramina è altamente tossica, anche se non influisce sullo sviluppo, poiché eccita il sistema nervoso centrale e può causare convulsioni, analogamente alla serotonina. Il meccanismo per la produzione della veratramina si concentra sulla scissione di un legame carbonio-ossigeno, che porta alla formazione di un nuovo doppio legame. Da lì, questo anello è quasi aromatico. La forza che spinge a diventare aromatico spinge quindi ad una reazione di eliminazione, creando un terzo doppio legame e producendo aromaticità, come illustrato nella figura seguente. Un aspetto interessante è che la ciclopamina è stata studiata anche per il suo potenziale nell’inibire la via di segnalazione Hedgehog (Hh) che è coinvolta in vari processi di sviluppo e, quando assimilata, può contribuire a varie malattie, incluse alcune forme di cancro. Pertanto, la ciclopamina e le sue varianti sintetiche sono state studiate come potenziali agenti terapeutici per il trattamento di malattie legate alla anomala regolazione della via Hh, come il carcinoma basocellulare. La ciclopamina è attualmente oggetto di studio come agente terapeutico nel carcinoma basocellulare, nel medulloblastoma e nel rabdomiosarcoma, che sono tumori derivanti da un’eccessiva attività di Hh,3 nonché nel glioblastoma e nel mieloma multiplo. In sintesi, la ciclopamina è una sostanza chimica naturale che ha suscitato l’interesse della comunità scientifica per il suo ruolo nello sviluppo embrionale e per le sue implicazioni potenziali nella ricerca e nella terapia di alcune malattie.

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